一、项目全称、两个抗体简介
题目：评估信迪利单抗±IBI联合培美曲塞和顺铂用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心III期临床研究（ORIENT-31）
关于两个信达公司生产的抗体：信迪利单抗（达伯舒?，Sintilimab）系信达生物制药公司生产的全人源抗PD-1单克隆抗体。年1月正式获得国家药品监督管理局的批准，获批的第一个适应症是复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。00年4月4日，国家药品监督管理局（NMPA）已经正式受理达伯舒?用于非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）一线治疗的新适应症申请（sNDA）。IBI（贝伐珠单抗生物类似药）能够特异性结合VEGF-A，并抑制VEGF-A与VEGF-R1和VEGF-R的结合，阻断PI3K-Akt/PKB和Ras-Raf-MEK-ERK等信号通路的传导，产生抗血管生成作用方案设计：入选标准：
签署书面知情同意书年龄≥18岁且≤75岁的男性或女性经组织学或细胞学证实的不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗局部晚期或转移性（ⅢB、ⅢC或Ⅳ期）的非鳞NSCLCEGFR-TKI治疗前经肿瘤组织学或细胞学或血液学证实存在EGFR突变EGFR-TKI治疗失败（基于RECISTV1.1，经影像学证实的疾病进展）后，符合下述任一要求：既往接受第1代或第代EGFR-TKI治疗并失败，需要经组织学（经过中心实验室）证实EGFR0外显子TM突变阴性；如果存在EGFR0外显子TM突变阳性，后续接受第3代EGFR-TKI治疗并失败；（如果第1代或第代EGFR-TKI治疗失败后无TM检测结果，必须满足服用第3代EGFR-TKI超过6个月后疾病进展；如果服用临床研发阶段的第3代EGFR-TKI疾病进展后改用已上市的第3代EGFR-TKI治疗仍有效，必须满足后者治疗时间超过6个月后发生疾病进展）既往初诊EGFR突变NSCLC时即接受第3代EGFR-TKI治疗并失败必须至少有一个可测量病灶作为靶病灶（根据RECISTV1.1），位于既往放疗照射野内或局部治疗后的可测量病灶如果证实发生进展，亦可选为靶病灶东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOGPS）为0～1分预计生存时间≥3个月筛选时的实验室结果必须符合以下要求：a)血常规：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5x/L，血小板计数（PLT）≥x/L，血红蛋白（HGB）≥90g/L（7日内无输血或无促红细胞生成素依赖性）；b)肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5倍正常值上限（ULN）；不存在肝转移受试者其丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶酶（AST）≤.5倍ULN，肝转移受试者其ALT和AST≤5倍ULN；c)肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5倍ULN或Cr清除率≥60mL/min（Cockcroft-Gault公式），且尿常规检测结果显示尿蛋白（UPRO）+或4小时尿蛋白定量1g；d)研究治疗前7天内，国际标准化比率（INR）≤1.5倍ULN，且部分促凝血酶原时间（PTT）或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍ULN对于育龄期女性受试者，应在接受首次研究药物给药（第1周期，第1天）之前的3天内呈尿液或血清妊娠试验阴性。如果尿液妊娠试验结果无法确认为阴性，则要求进行血液妊娠试验预计研究方案依从性良好排除标准
肿瘤组织学或细胞学病理证实合并小细胞肺癌成分，或鳞癌成分超过10%
当前正在参与干预性临床研究治疗，或在首次给药前4周内接受过其他试验药物或使用过试验器械治疗
既往接受过除EGFR-TKI以外的针对晚期非鳞NSCLC的系统抗肿瘤治疗（包括配合放疗使用的细胞毒化疗）
既往使用过抗PD-1、抗PD-L1、抗程序性死亡受体配体（PD-L）或抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）药物或作用于T细胞协同刺激或检查点通路的任何其它药物（如OX40、CD等）
首次给药前周内接受过EGFR-TKI治疗
首次给药前周内接受过具有抗肿瘤适应症的中草药或免疫调节作用的药物（包括胸腺肽、干扰素、白介素，除外为控制胸水局部使用）的系统性全身治疗
首次给药前7天内接受过姑息性放射治疗。对于首次给药前7天前接受过姑息性放射治疗的患者，必须满足下述所有条件方可入组：目前不存在任何放疗相关的毒性反应，不需要服用糖皮质激素，排除放射性肺炎；首次给药前6个月内接受过30Gy的肺部放射治疗
首次给药前4周内接受过减毒活疫苗（或计划在研究期间接受活疫苗）注：允许首次给药前4周内接受针对季节性流感的注射用灭活病毒疫苗；但是不允许接受减毒的活流感疫苗
首次给药前4周内接受过大中型手术，或未愈合的手术切口、溃疡或骨折
在首次接受研究药物前48小时内进行过小手术（如：使用局部麻醉的门诊/住院手术、中心静脉置管）
研究首次给药前7天内正在接受任何其他形式的免疫抑制疗法，不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的全身性糖皮质激素（≤10mg/天的泼尼松或等剂量药物）
首次给药前1年内存在需要糖皮质激素治疗的非感染性肺炎病史或当前存在间质性肺疾病
首次给药前年内发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身性免疫疾病。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等）不视为全身性治疗
有症状的中枢神经系统转移；对于无症状脑转移或经过脑转移病灶治疗后症状稳定≥周的患者，只要符合下列所有标准，可参与本项研究：中枢神经系统之外有可测量的病灶；无脑膜、中脑、脑桥、小脑、延髓或脊髓转移；既往无颅内出血史；首剂研究药物前14天停止激素治疗
在开始治疗前，尚未从任何干预措施引起的毒性和/或并发症中充分恢复（即，≤1级或达到基线要求的水平，不包括乏力或脱发）
首次给药前3个月内有咯血史，每次咳出的血量大于.5mL
首次给药前周内，使用过阿司匹林（35mg/天）或其他已知可以抑制血小板功能的非甾体抗炎药
首次给药前周内，使用过全剂量口服或胃肠外抗凝血药或血栓溶解剂进行治疗。但允许预防性使用抗凝血药
有遗传性出血倾向或凝血功能障碍，或血栓病史：在入选治疗前6个月内发生过任何动脉血栓、栓塞或缺血，如心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外。在入组前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或其它任何严重血栓栓塞的病史（植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成不被视为“严重”血栓栓塞）
经治疗未控制的高血压（收缩压大于mmHg和/或舒张压大于90mmHg）、有高血压危象或高血压脑病史；经治疗未控制的高血糖（空腹血糖8.9mmol/L）
不能或不愿接受叶酸或维生素B1补充的受试者
存在临床上不可控制的第三间隙积液（如胸腔积液/心包积液，不需要引流积液或停止引流3天积液无明显增加的患者可以入组）
任何不稳定的系统性疾病：包括但不限于活动性感染、充血性心力衰竭[纽约心脏病协会（NYHA）分类≥Ⅱ级]、需要药物治疗的严重心律失常、肝脏、肾脏或代谢性疾病；I型、II型呼吸衰竭；肿瘤压迫重要脏器（如食管），压迫上腔静脉或侵犯纵隔大血管、心脏等；既往6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史，肠梗阻病史，广泛肠切除、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或长期慢性腹泻
接受过实体脏器或血液系统移植，角膜移植除外
已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史（即HIV1/抗体阳性）；已知的活动性梅毒感染
活动性或现阶段需要医学干预的结核病，包括但不限于肺结核
未经治疗的活动性乙型肝炎注：符合下列标准的乙肝患者符合入选条件：A.首次给药前乙型肝炎病毒（HBV）载量必须0拷贝/ml（00IU/ml）或低于检测下限，应在整个研究化疗药物治疗期间接受抗HBV治疗避免病毒再激活；B.对于乙型肝炎核心抗体（HBcAb）（+）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）（-）、乙型肝炎表面抗体（HBsAb）（-）和HBV病毒载量（-）的受试者，不需要接受预防性抗HBV治疗，但是需要密切监测病毒再激活；
活动性的丙型肝炎病毒（HCV）感染受试者（HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限）
在随机前5年内患有NSCLC以外的恶性肿瘤，除了充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌、根治术后的导管原位癌或甲状腺乳头状癌
已知对信迪利单抗、IBI、培美曲塞、顺铂其活性成分和或任何辅料有的重度过敏反应（≥3级）
妊娠或哺乳期女性或准备在研究期间妊娠或哺乳的女性
对于存在受孕风险的男性或女性，不同意在研究药物使用期间以及最后一次给药后90天内采用高效避孕措施（详见章节4.3）
有酗酒或药物滥用史
其他研究者认为不适合入组的情况
有意参加新药临床研究的患者及家属，请联系我们：
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