RandomizedControlledTrialJUrol.08Dec;00(6):78-84.
doi:0.06/j.juro.08.07.09.Epub08Jul0.
ImpactofPotassiumCitratevsCitricAcidonUrinaryStoneRiskinCalciumPhosphateStoneFormers（仅供内部学习使用）目的：据我们所知，尚无药物显示可有效预防复发性磷酸钙尿路结石。柠檬酸钾可以通过增加尿液柠檬酸盐排泄和降低尿钙来预防磷酸钙结石，但它会提高尿液pH值，从而增加磷酸钙饱和度并可能抵消有益作用。柠檬酸可能会提高尿液柠檬酸盐，但不会提高pH值，因此，它可能是对抗磷酸钙结石的有用对策。我们评估了这两种药物是否可以显着改变尿液成分并降低磷酸钙饱和度。材料和方法：在一项交叉代谢研究中，名没有高钙尿症的复发性磷酸钙结石形成者在个为期周的研究阶段结束时进行了评估，在此期间他们消耗固定代谢饮食并接受指定的研究药物，包括两次0mEq的柠檬酸每天两次柠檬酸钾0mEq或匹配的安慰剂。我们收集了4小时尿液样本以进行尿液化学研究并计算磷酸钙饱和指数。结果：柠檬酸和安慰剂阶段的尿液参数没有显着差异。与柠檬酸和安慰剂相比，柠檬酸钾显着增加尿液pH、钾和柠檬酸盐(p0.0)，并有降低尿钙的趋势(p=0.06)。当通过相对过饱和比而不是通过饱和指数计算时，柠檬酸钾增加了磷酸钙结石的饱和度。结论：每天60mEq剂量的柠檬酸不会显着改变磷酸钙结石形成者的尿液成分。柠檬酸钾对磷酸钙结石复发的长期影响需要进一步研究。
前言
磷酸钙(CaP)结石约占所分析的所有结石的5%，尽管其发病率近年来显着增加-。CaP和草酸钙(CaOx)结石形成者(SF)具有多种常见的代谢风险因素，包括高钙尿症（在60-70%的CaPSF中发现）和低柠檬酸尿症（0-50%）4-5。然而，这两种结石类型之间的显着区别是在CaPSF中显着较高的尿液pH(UpH)4-5。由于二价磷酸根离子可与钙形成难溶性复合物，因此UPH高于6.0对CaP结晶至关重要6。CaPSFs通常用液体、噻嗪类药物和饮食蛋白质和钠限制进行治疗，以通过降低钙尿和CaP过饱和度来减少结石复发7。然而，尽管遵守这些措施，许多CaPSFs仍会出现结石复发4。柠檬酸钾(KCit)显示可防止多种结石类型的复发，但尚未专门评估作为CaPSFs的治疗方法8-。KCit提供的碱负荷降低了钙尿，从而减少了CaP过饱和4。在物理化学上，KCit提供的碱促进了钙化钙的形成。可溶性柠檬酸钙复合物，并进一步降低尿CaP过饱和度5。此外，柠檬酸盐对CaP晶体团聚发挥直接抑制作用6。然而，KCit治疗的有益效果可能被UPH的伴随升高所抵消，这可能会增加CaP结石风险。同时，除了透钙磷石和羟基磷灰石之外，可溶性磷酸钙复合物可能会在尿道中形成。在较高的UPH下，可能会抵消较高的UPH对CaP过饱和的不利影响，并减轻对CaPSF中碱疗法的安全性担忧8-9。CaP结石的另一种潜在药理学对策是柠檬酸(HCit)，它有可能提高尿柠檬酸盐但不会提高pH值0,。可以想象，摄入HCit等中性物质的肾脏生理反应是排泄尿液中的柠檬酸铵。就酸碱平衡而言，柑橘尿的程度可能适中，但足以防止结石。HCit作为对抗CaP结石的潜在作用之前尚未评估过。在本研究中，我们检查了HCit和KCit是否可以降低CaPSF中的CaP饱和度和复发性肾结石的风险。
材料与方法
研究参与者该研究得到了德克萨斯大学西南大学(UTSW)医学中心机构审查委员会的批准，所有参与者都提供了知情同意。患者是从UTSW矿物代谢和泌尿科诊所招募的，并在入组前通过4小时尿液和空腹血液研究进行筛查。纳入标准：参与者不分性别、任何种族，年龄?岁。CaP结石的诊断基于由X射线晶体学确定的最新可用结石成分，其中CaP占结石成分的70%以上。排除标准：尿钙排泄?00毫克/天的男性和?50毫克/天的女性（因为CaPSF与高钙尿症被招募到一项单独的研究中），结石分析中的鸟粪石和/或尿酸铵史，复发性尿路感染，怀孕,改变酸碱平衡的情况，如慢性腹泻、肌酐清除率60mL/min/.7m、用血管紧张素受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂、抗酸剂、碱或碳酸酐酶抑制剂治疗。
研究方案
在这项双盲、安慰剂对照、交叉研究中，每个参与者在三个阶段进行评估，顺序是随机的。三相分别是安慰剂(PBO)、柠檬酸(HCit)和柠檬酸钾(KCit)。每个阶段的持续时间为一周，在此期间参与者服用研究药物，各阶段之间有一周的洗脱期（补充图）。在每个阶段的前四天，参与者被要求在家坚持低钠饮食，钙含量约为毫克/天。在每个阶段的最后天，参与者都吃由临床和转化研究中心的代谢厨房准备的冷冻代谢饮食，提供55%的卡路里来自碳水化合物，0%来自脂肪，5%来自蛋白质。饮食无机溶质组合物由每天毫克（0毫摩尔）钙、00毫当量钠、毫克磷（6毫摩尔）、50毫当量钾和升蒸馏水组成。在研究的最后两天（第6-7天），参与者收集了两份4小时尿液，一份在矿物油下测量尿液化学和酸碱参数（碳酸氢盐、可滴定酸度），第二份用于尿液化学和结晶研究。在第二次尿液收集结束时采集空腹血。研究药物：参与者在每个周阶段的早餐和晚餐中服用三片：在HCit阶段每天两次服用三片0mEqHCit（60mEqHCit/天），在KCit阶段每天服用两次0mEqKCit药片和一片安慰剂药片（40mEqKCit/天），以及在PBO阶段每天两次片匹配的安慰剂。研究片剂由复合药房制备，所有片剂的外观和大小相似。研究终点使用既定的和先前描述的方法评估尿液分析物。5对每个阶段第6天和第7天评估的尿电解质值取平均值，并根据这些参数计算尿饱和度。透钙磷石(SIBr)的过饱和指数由联合专家形态系统(JESS)软件6.5、版确定，而相对过饱和比(RSRBr)由EQUIL.计算。这两个程序不同地估计透钙磷石饱和度，因为JESS中包含EQUIL中未包含的其他可溶性CaP复合物。此外，在省略磷酸柠檬酸(CaCitPO4)4-和磷酸二氢钙[CaH(PO4)]复合物后，JESS程序被修改为重新计算SIBr，EQUIL.9无法识别两种可溶性CaP复合物基于以前用于研究全尿中透钙磷石结晶的方法，我们评估了透钙磷石晶体生长（CGBr，代表在尿液中加入少量透钙磷石晶体时透钙石晶体的生长）4,5。在第二次4小时尿液收集结束时获得一份新鲜的全尿。将尿液离心，过滤上清液（0.μm过滤器），并加入0.5mg/mL透钙磷石。然后在恒定搅拌下将尿液在7°C下培养小时，每小时检查一次UPH并在实验期间保持在排空UPH下恒定。小时后，过滤mL悬浮液，分析滤液中的钙和磷酸盐浓度。用透钙磷石晶种后[Ca]×[P]的减少表示晶体生长，而[Ca]×[P]的增加表示晶体溶解。我们还测量了尿促进剂和抑制剂对磷钙石结晶作为地层产物(FP)的总体活性。FP代表透钙磷石亚稳定性的极限，它是自发沉淀的开始。FP是通过在恒定pH值（相当于排空的UPH）下向一系列尿液等分试样中添加增加量的氯化钙获得小时，并通过引起可见透钙磷石沉淀的点来确定。在该点使用[Ca]和[P]计算的SI代表FP透钙磷石5。形成产物比率(FPR)计算为沉淀时的活性产物与尿液活性产物的比率。统计分析所有数据均以平均值和标准偏差表示。为了评估KCit和HCit对结石风险参数的影响，我们使用重复测量方差分析比较了三个研究阶段之间的结果。当ANOVA测试显示各阶段之间存在显着差异时，进一步进行阶段之间的成对比较。所有测试均使用SAS?（Windows9.0版）以0.05显着性水平进行侧测试。
结果
人口统计对86名CaP结石患者的记录进行了审查，以确定纳入/排除标准。其中，4人符合纳入标准，并已联系报名。共有名受试者同意参与并入组。他们是男女，平均年龄4±5岁，BMI6.7±6.4kg/m。参与者的基线特征列于表。
Table.Baselinedemographiccharacteristics.
NumberofparticipantsSex,men/women/Race,white/black/Ethnicity,Non-Hispanic/Hispanic8/5Age,years(Mean±SD)4±5Bodymassindex,kg/m(Mean±SD)6.7±6.4StoneAnalysis*,%Hydroxypatite/%Brushite/%CalciumOxalate69%/%/9%4-hrurinecalcium,mg/day75±74-hrurinecitrate,mg/day48±-hrurinepH6.±0.4*patientpresentedwithpurebrushitestones,withpurehydroxyapatitestones,6withmixedhydroxyapatite/calciumoxalatestones,and4withmixedhydroxyapatite/brushitestones.
4小时尿液参数和饱和度指数与安慰剂和HCit相比，KCit导致尿钾、柠檬酸盐和pH值升高（图A-C，表），以及尿铵降低（表）（所有p0.0）。在KCit阶段有降低尿钙的趋势（KCit为6±99毫克/天，安慰剂为97±85毫克/天，HCit为84±9毫克/天，p=0.06，图D）。与安慰剂相比，HCit没有显着改变柠檬酸尿、钙尿、pH或铵（图B、C和表）。三个阶段之间的尿量、钠、硫酸盐或任何剩余的测量尿参数没有显着差异（表）。Openinaseparatewindow
Figure.
Changesinurinaryparametersaccordingtostudyphase
P:Placebo;KCit:PotassiumCitrate;HCit:CitricAcid
P-valueabovegraphreferstoanalysisofvarianceacrossphases.
*indicatesp0.forpairwise
